Premiul Nobel pentru Medicină 2025: celulele T reglatorii – echilibrul fin al sistemului imunitar

Prof. Adrian Covic (AC): În dialog cu Conf. Dr. Mariana Pavel-Tanasa despre Premiul Nobel pentru Medicină în 2025, care a fost acordat lui Mary E. Brunkow (Institute for Systems Biology, Seattle, USA), Fred Ramsdell (Sonoma Biotherapeutics, San Francisco, USA) și Shimon Sakaguchi (Universitatea din Osaka, Japonia). Cei trei cercetători sunt recompensați pentru lucrările lor din anii 1990 și începutul anilor 2000, care au condus la descoperirea și caracterizarea unui subset unic de limfocite T (celulele T reglatorii), cunoscute azi de specialiști drept Tregs. Limfocitele T sunt celule esențiale pentru imunitatea adaptativă, recunosc antigenele străine prezentate de celulele prezentatoare de antigen, precum celulele dendritice, și coordonează răspunsurile imune specifice ale organismului. Ce ne puteți spune?

Conf. Mariana Pavel-Tanasa (MPT): Comitetul Nobel a recunoscut aceste contribuții „pentru descoperirile privind toleranța imună periferică” (peripheral immune tolerance), adică mecanismele prin care sistemul imun este menținut sub control pentru a evita atacul asupra propriului organism. În termeni biologici, Tregs reprezintă o subpopulație distinctă a limfocitelor T CD4⁺, esențială pentru menținerea homeostaziei imunologice, prin suprimarea răspunsurilor imune excesive și prevenirea autoimunităților.

AC: Imunologia devine liantul medicinii modern?

MPT: Premiul din 2025 continuă un trend remarcabil al ultimelor decenii, în care imunologia a devenit centrul gravitațional al medicinii moderne.

În 2011, Bruce Beutler și Jules Hoffmann au fost recompensați pentru descoperirea receptorilor Toll-like, fundamentali în activarea imunității înnăscute, iar Ralph M. Steinman a fost distins postmortem pentru descoperirea celulelor dendritice și elucidarea rolului lor esențial în inițierea răspunsului imun adaptativ (specific). În 2018, James P. Allison și Tasuku Honjo au fost premiați pentru terapia prin inhibitori ale punctelor de control (checkpoints) imune (CTLA-4 și PD-1, molecule ce inhiba activitatea celulelor T), care a revoluționat oncologia modernă. În 2023, Katalin Karikó și Drew Weissman au primit Nobelul pentru modificările ARN-ului mesager care au făcut posibile vaccinurile mARN, o victorie a imunologiei aplicate la scară globală.

Toate aceste premii marchează transformarea imunologiei dintr-un domeniu experimental într-un liant al medicinii moderne, conectând oncologia, transplantul, bolile autoimune, infecțiile și chiar medicina regenerativă.

AC: Cum au fost descoperite Tregs?

MPT: Până la mijlocul anilor ’90, se credea că principala metodă de prevenire a atacului sistemului imunitar asupra propriilor țesuturi (cunoscută sub numele de toleranță imună) era asigurată aproape exclusiv de mecanismele centrale din timus, unde celulele T autoreactive erau eliminate (toleranță imună centrală). Totuși, această teorie nu putea explica pe deplin numeroase cazuri clinice și experimentale de boli autoimune care apăreau chiar și în condițiile unei funcții timice normale.

Shimon Sakaguchi a intuit că trebuie să existe o populație de celule T mature care suprimă activ reacțiile imune autoreactive în periferie (toleranță imună periferică). Inspirat de observațiile conform cărora șoarecii timectomizați în perioada neonatală dezvoltau autoimunitate severă, Sakaguchi a efectuat o serie de investigații științifice, culminând cu un studiu definitoriu publicat în 1995, în „The Journal of Immunology” (PMID: 7636184). În acest studiu, el a demonstrat că depleția subsetului CD4⁺CD25⁺ la șoareci conducea la apariția de boli autoimune sistemice, în timp ce reintroducerea acestui subset prevenea patologia. Astfel, s-a dovedit existența unei populații de limfocite T cu rol de „gardieni” supresori, denumite ulterior celule T reglatoare (Tregs).

În anii următori acestei descoperiri, cercetătorii Mary Brunkow și Fred Ramsdell și-au concentrat studiile (cu un efort considerabil, având în vedere instrumentele disponibile la sfârșitul anilor 1990) pe „identificarea mecanismului genetic” de control al toleranței imune periferice. Astfel, ei au identificat la șoarecii „scurfy” o mutație în gena FOXP3, care genera un fenotip letal caracterizat prin inflamație sistemică și autoimunitate severă. La scurt timp după aceea, ei au demonstrat că o tulburare autoimună umană rară, dar severă, numită sindromul IPEX (Immune dysregulation, Polyendocrinopathy, Enteropathy, X-linked), era cauzată de același tip de mutație la om, în omologul aceleiași gene.

Cercetările ulterioare, realizate în grupul lui Sakaguchi și în alte laboratoare, au confirmat că fără FOXP3 celulele Tregs nu pot menține un fenotip supresor și devin potențial autoimune. În acest fel, descoperirile celor trei laureați au conectat un fenomen imunologic observațional la o bază moleculară solidă, redefinind conceptul de toleranță imună periferică.

AC: Cum acționează Tregs și de ce sunt esențiale?

MPT: În mod fiziologic, celulele T reglatorii (Tregs) modulează activarea limfocitelor efectorii și a altor celule ale sistemului imun printr-o varietate de mecanisme complementare (solubile și de contact celular), menite să mențină homeostazia imunologică și toleranța periferică. Ele secretă citokine imunoreglatoare precum IL‑10, TGF‑β și IL‑35, care inhibă direct activarea și proliferarea celulelor T efectorii și modulează răspunsurile altor componente ale sistemului imun. Tregs captează IL-2, diminuând disponibilitatea acesteia pentru celulele T efectorii și restricționând proliferarea lor.

În paralel, ele exercită efecte prin interacțiuni directe de suprafață, folosind molecule de reglare imună precum CTLA‑4, care inhibă costimularea antigen-specifică a limfocitelor T (în special cele naïve), limitând activarea și proliferarea lor. Mai mult, Tregs exprimă enzime de suprafață care convertesc ATP-ul extracelular proinflamator în adenozină, un mediator imunoreglator ce inhibă proliferarea celulelor T efectorii, reduce secreția de citokine proinflamatorii și promovează un microambient imun tolerogenic. Aceste mecanisme funcționează atât la nivelul organelor limfoide secundare, unde controlează activarea inițială a celulelor T naive, cât și în țesuturile periferice, prevenind reacțiile autoimune împotriva autoantigenelor și antigenelor microbiene sau alimentare.

AC: Care este funcția Tregs în diferitele patologii?

MPT: Tregs funcționează ca un reglator fin al echilibrului dintre apărarea imună și toleranță. O activitate excesivă a Tregs poate bloca răspunsurile antitumorale, în timp ce o funcție deficitară poate genera autoimunitate severă.

De exemplu, în bolile autoimune, disfuncția numerică sau funcțională a Tregs conduce la pierderea toleranței și inflamație cronică (ex. diabet de tip 1, scleroză multiplă, lupus). Restaurarea funcției lor prin administrare de IL-2 în doze ultrajoase sau prin terapie celulară adoptivă cu Tregs autologe (o formă avansată de „transplant de celule imune”) este în studii clinice avansate.

În transplant, Tregs pot induce toleranța specifică grefei, reducând necesitatea imunosupresoarelor clasice. Studii clinice explorează expansiunea ex vivo a Tregs antigen-specifice modificate prin inginerie CAR (chimeric antigen receptor) și reinfuzia lor post-transplant, cu scopul de a preveni respingerea grefei mediată immunologic.

În cancer, Tregs reprezintă o „sabie cu două tăișuri”: infiltrarea lor în microambientul tumoral se corelează frecvent cu un prognostic nefavorabil, deoarece aceste celule suprimă răspunsurile CD8⁺ citotoxice antitumorale și limitează activarea imună locală. În consecință, terapiile oncologice moderne urmăresc fie inhibarea Tregs intratumorale (prin anticorpi anti-CTLA-4), fie restabilirea echilibrului dintre imunitatea efectorie și cea reglatorie, pentru a stimula răspunsurile antitumorale fără a induce autoimunitate.

AC: Ca o concluzie – ne îndreptăm spre o terapie imuno-reglatoare?

MPT: Premiul Nobel 2025 confirmă că în centrul medicinii moderne nu mai stă doar răspunsul imun, ci reglarea lui. Descoperirea Tregs și a rolului genei FOXP3 a deschis un domeniu terapeutic complet nou, acela al imunoreglării direcționate, în care tratamentul nu distruge sistemul imun, ci îl educă și îl echilibrează.

Așa cum terapia cu checkpoint inhibitors a redefinit oncologia, iar ARNm a transformat vaccinologia, Tregs promit să schimbe fundamental abordarea bolilor autoimune, a transplantului și, paradoxal, chiar și a cancerului. Imunologia, odată un domeniu de nișă, a devenit astăzi limbajul comun al medicinii moderne, un liant între biologia fundamentală și practica clinică a viitorului

Autor: Prof. dr. Adrian Covic este prorector în cadrul Universității de Medicină și Farmacie „Grigore T. Popa” Iași și coordonator al Compartimentului de Transplant Renal de la Spitalul Clinic „C. I. Parhon” Iași.