Oamenii de știință a deslușit un mister vechi de 100 de ani despre cancer

Anul 2021 marchează 100 de ani de la o descoperire fundamentală care este predată în fiecare manual de biochimie. În 1921, medicul german Otto Warburg a observat că celulele canceroase recoltează energie din zahărul din glucoză într-un mod ciudat ineficient: mai degrabă decât să o „ardă” folosind oxigen, celulele canceroase fac ceea ce fac drojdia – o fermentează. Acest proces independent de oxigen are loc rapid, dar lasă o mare parte din energia din glucoză neexploatată.

Diferite ipoteze pentru a explica efectul Warburg au fost propuse de-a lungul anilor, inclusiv ideea că celulele canceroase au mitocondrii defecte – „fabricile lor de energie” – și, prin urmare, nu pot efectua arderea controlată a glucozei. Dar niciuna dintre aceste explicații nu a rezistat testului timpului. (Mitocondriile celulelor canceroase funcționează foarte bine, de exemplu.)

Experimente genetice și biochimice

Acum, o echipă de cercetare de la Institutul Sloan Kettering condusă de imunologul Ming Li oferă un nou răspuns, bazat pe un set greu de experimente genetice și biochimice și publicat pe 21 ianuarie în revista Science, potrivit Medical Xpress.

Se reduce la o legătură neapreciată anterior între metabolismul Warburg și activitatea unei enzime de putere din celula numită PI3 kinază.

„Kinaza PI3 este o moleculă cheie de semnalizare care funcționează aproape ca un comandant-șef al metabolismului celular”, spune dr. Li. Cele mai multe dintre evenimentele celulare costisitoare de energie din celule, inclusiv diviziunea celulara, apar doar atunci cand PI3 kinaza da indicii.

Pe măsură ce celulele trec la metabolismul Warburg, activitatea kinazei PI3 este crescută și, la rândul său, angajamentul celulelor de a diviza este consolidat. Este cam ca și cum ai da comandantului-șef un megafon.

Descoperirile revizuiesc viziunea acceptată în mod obișnuit în rândul biochimiștilor, care vede metabolismul ca fiind secundar semnalizării celulare. Ei sugerează, de asemenea, că orientarea metabolismului ar putea fi o modalitate eficientă de a împiedica avansarea cancerului.

Provocarea vizualizării manualului

Dr. Li și echipa sa, inclusiv studentul Ke Xu, au studiat metabolismul Warburg în celulele imune, care se bazează și pe această formă aparent ineficientă de metabolism. Când celulele imune sunt avertizate cu privire la prezența unei infecții, un anumit tip numit celule T se deplasează de la forma tipică de ardere a oxigenului a metabolismului la metabolismul Warburg pe măsură ce cresc și utilajele de combatere a infecțiilor.

Comutatorul cheie care controlează această schimbare este o enzimă numită lactat dehidrogenază A (LDHA), care se face ca răspuns la semnalizarea kinazei PI3. Ca urmare a acestei comutări, glucoza rămâne doar parțial defalcată și moneda energetică a celulei, numită ATP, este generată rapid în citosolul celulei. (În schimb, atunci când celulele folosesc oxigen pentru a arde glucoza, moleculele parțial descompuse se deplasează către mitocondrii și sunt descompuse în continuare acolo pentru a produce ATP cu o întârziere.)

Dr. Li și echipa sa au descoperit că la șoareci, celulele T lipsite de LDHA nu și-ar putea susține activitatea kinazei PI3 și, ca urmare, nu ar putea combate eficient infecțiile. Pentru Dr. Li și echipa sa, acest lucru a implicat faptul că această enzimă metabolică controlează activitatea de semnalizare a unei celule.

„Domeniul a funcționat în ipoteza că metabolismul este secundar semnalizării factorilor de creștere”, spune dr. Li. Cu alte cuvinte, semnalizarea factorului de creștere determină metabolismul, iar metabolismul susține creșterea și proliferarea celulelor. Deci, observația că o enzimă metabolică, cum ar fi LDHA, ar putea avea impact asupra semnalizării factorului de creștere prin kinaza PI3, a atras într-adevăr atenția.

La fel ca alte kinaze, PI3 kinaza se bazează pe ATP pentru a-și face treaba. Deoarece ATP este produsul net al metabolismului Warburg, se creează o buclă de feedback pozitiv între metabolismul Warburg și activitatea kinazei PI3, asigurând activitatea continuă a kinazei PI3 – și, prin urmare, diviziunea celulară.

În ceea ce privește motivul pentru care celulele imune activate ar recurge în mod preferențial la această formă de metabolism, Dr. Li suspectează că are de-a face cu nevoia celulelor de a produce ATP rapid pentru a crește diviziunea celulară și mașinile de combatere a infecțiilor. Bucla de feedback pozitiv asigură că, odată ce acest program este angajat, acesta va fi susținut până când infecția va fi eradicată.

Conexiunea la cancer

Deși echipa și-a realizat descoperirile în celulele imune, există paralele clare cu cancerul.

„Kinaza PI3 este o kinază foarte, foarte critică în contextul cancerului”, spune dr. Li. „Este ceea ce trimite semnalul de creștere pentru divizarea celulelor canceroase și este una dintre cele mai active căi de semnalizare în cancer”.

La fel ca în cazul celulelor imune, celulele canceroase pot utiliza metabolismul Warburg ca o modalitate de a susține activitatea acestei căi de semnalizare și, prin urmare, să asigure creșterea și divizarea lor continuă. Rezultatele ridică posibilitatea interesantă ca medicii să limiteze creșterea cancerului prin blocarea activității LDHA – „comutatorul” Warburg.