Instabilitatea de la inceputul domnieie sale, a declansat o serie de rebeliuni in statele vasale Asiriei. Ca urmare a conducerii predecesorului sau, Tiglatpalasar al III-lea, care depopulase regiunea anexata lui Naphtali(2 Regi 15:29), Sargon a ordonat mutarea fortata a locuitorilor natiunilor cucerite.
Vezi si Mezii, poporul antic iranian
Vezi si Misterul Gradinilor suspendate din Babilon, dezlegat?
Faraonul Osorkon al IV-lea i-a trimis tribut. A continuat asediul cetatii Samaria din Palestina (asediu inceput de predecesorul sau). Sargon al II-lea relateaza faptul ca in al saptelea an al domniei a cucerit printre altele triburile Tamud si Ibadid, ,,care traiesc in desert , care n-au capetenie, nici mare, nici mica”.
Totodata, primea de la Samsi, regina Arabiei, de la It‘amara ,,aur, bunuri provenite din munti, pietre pretioase, fildes, boabe de artar, tot felul de ierburi, ca si camile drept tribut”. Mai tarziu va fi invins de catre regele babilonian Merodach-Baladan al II-lea. A avut o domnie plina de campanii militare. A incercat sa construiasca o noua resedinta regala, la 15 kilometri de Ninive. A murit in urma unei campanii intreprinse in nordul Iranului in anul 705 i.H.