Stiri medicale

Cum evită SARS-CoV-2 apărarea noastră imună

Publicat: 30 ian. 2021
SARS-CoV-2
Prima dată când o celulă întâlnește virusul, sistemul imunitar înnăscut local din interiorul celulei infectate trebuie să intre în acțiune.

Cum evită SARS-CoV-2 apărarea noastră imună? Este o întrebare bună. Prima dată când o celulă întâlnește virusul, sistemul imunitar înnăscut local din interiorul celulei infectate trebuie să intre în acțiune. Până când se desfășoară o semnalizare difuză transmisă de sânge și alte răspunsuri imune adaptive la nivel de sistem, poate fi prea târziu.

Există mai multe tipuri de senzori citosolici în majoritatea celulelor care detectează varietăți de acizi nucleici care nu ar trebui să fie acolo. Pe lângă celulele cu mRNA monocatenar (ss), cu sens pozitiv (+), prezența altor acizi nucleici citosolici (cum ar fi catenele duble sau simple de ADN sau ARN cu simțuri diferite) înseamnă că fie o infecție cu agent patogen, scurgerea de ADNmt de la mitocondrii deteriorate, fie o defectarea nucleară totală s-a produs. În orice caz, toate acestea sunt evenimente de rău augur care trebuie abordate rapid înainte ca celula să fie forțată să lanseze un fel de plan de autodistrugere.

Detectorul normal al ARN-ului viral cu sens pozitiv este helicaza RIG-1, în timp ce helicaza MDA5 detectează ARN-ul negativ și dsRNA lung. ARN-urile cu nucleotide modificate, cum ar fi N-6-metiladenozina (m6A) și nucleotidele pseudouridinice (ca cele găsite în vaccinul Pfizer) nu reușesc adesea să declanșeze acești senzori. Propriul nostru ARNm este capabil să scape de detectare prin metilare CAP-1. Ocazional, celulele noastre produc ADNr-uri, iar detectarea lor este evitată prin modificări A-la-I (adenozină în inozină) care sunt catalizate de adenozin deaminază (ADAR1).

O moleculă cheie care integrează semnalizarea între diferite molecule de apărare a acidului nucleic citosolic este STING, care înseamnă „stimulator al genelor interferonului”. În timp ce funcția sa canonică este de a iniția calea cGAS-STING ca răspuns la ADNc citosolic, se știe acum că participă și la căile de detectare a ARN din aval. Nu ar trebui să fie surprinzător faptul că detectarea tiparelor patogene ale acizilor nucleici citosolici este o caracteristică fundamentală și conservată a majorității formelor de viață. Într-o lucrare recentă din Trends in Biochemical Sciences, autorul Samuel Bakhoum reunește originile evolutive ale semnalizării STING și o explorează ca țintă terapeutică. Fructele acestei munci au implicații largi pentru toate procesele celulare care implică inflamație și autofagie, ceea ce extinde înțelegerea noastră a apărării celulare dincolo de infecțiile virale și în geneza multor tipuri de cancer.

Cum evită SARS-CoV-2 apărarea noastră imună?

Modul în care funcționează cGAS-STING este că, la recunoașterea ADN-ului, cGAS (Cyclic GMP-AMP sintaza) dimerizează și stimulează formarea de cyclic-GMP-AMP (cGAMP). Această construcție leagă apoi și activează STING. La rândul său, STING fosforilează factorul de transcripție IRF3 prin TBK1, care apoi intră în nucleu pentru a promova transcripția interferonilor inflamatori precum IFN-β. Medical Xpress l-a întrebat pe Samuel de ce Natura a decis în mod universal să sintetizeze dinucleotidele ciclice ca răspuns definitiv la acizii nucleici citosolici. Mai exact, dacă acizii nucleici au fost defalcați în dNTP-uri individuale (deoxinucleotide), transformate în NTP-uri și apoi utilizate ca substraturi pentru semnalizarea cGAMP; sau dacă ar exista probabil o mulțime de substraturi NTP purinice deja disponibile în celulă. Deși această întrebare nu a fost abordată, cel puțin din cunoștințele sale, pot exista unele asemănări cu generația comună de nucletide ciclice în transducția semnalului extracelular și chiar mitocondrial al proteinei G.

Pentru a avea o impresie reală despre ceea ce este STING, este necesar să mergem până la capăt și să încercăm să-i descoperim scopul fondator. O analiză a secvențelor de proteine ​​STING a arătat că activitățile sale de semnalizare a interferonului, mediate de regiunea cozii C-terminale, sunt o adăugare relativ recentă. Rolul său primar conservat pare a fi inducerea generalizată a autofagiei celulare, de obicei ca răspuns la ADNc citosolic. În organismele mai primitive precum E. coli și V. holera, partenerul STING, cGAS, previne răspândirea infecției cu bacteriofagi la bacteriile vecine prin activarea fosfolipazei A2. Acest lucru are ca rezultat formarea porilor în membrana internă bacteriană și eventuala moarte.

STING este o țintă importantă pe care mulți viruși încearcă să o inactiveze pentru a-și crește infectivitatea. De exemplu, virusurile Zika, virusul dengue, virusul West Nile, virusul encefalitei japoneze și hepatita C au toate modalități de a bloca semnalizarea mediată de STING. Unii pot scinda STING sau cGAS cu proteazele lor, iar alții pot inhiba interacțiunea STING-TBK1, care ar inhiba axa interferonului, dar ar rezerva brațul NF-KB de un răspuns. Ca un virus ARN monocatenar înconjurat, pozitiv, SARS-CoV-2 ar putea atrage atenția senzorilor de acid nucleic citoplasmatic precum STING în diferite puncte ale ciclului lor de viață. Coloana vertebrală a acestuia este similară cu ARNm-ul nostru și, prin urmare, este imediat tradusă de celula gazdă. ARN-ul viral cu sens negativ este complementar cu ARNm și, prin urmare, trebuie transformat în ARN cu sens pozitiv de către un ARN polimerază înainte de traducere. Forma sa intermediară replicativă dsARN ar putea fi, de asemenea, o țintă, deși virusul este în mod regulat încorporat în spatele membranelor cu pereți dubli.

SARS-CoV-2 în sine induce multe tipuri de leziuni celulare întârziate, ducând la eliberarea de mtDNA și alte tipuri de dsDNA. S-a constatat că proteina membrana SARS (M) inhibă producția de interferon de tip I și III, vizând atât RIG-1, cât și MDA5 prin suprimarea STING. În mod normal, RIG-1 activat angajează proteina de semnalizare antivirală mitocondrială (MAVS), după care complexul este modificat cu lanțuri K63-polyubiquitin. Aceste MAVS formează apoi rapid agregate asemănătoare prionilor, care apoi convertesc în serie alte MAVS pe membrana exterioară mitocondrială.

sursa: Medical Xpress





Adauga un comentariu